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Sheppard kam erst im Alter von neunzehn Jahren unter dem Eindruck der Musik von John Coltrane zum Jazz. Er arbeitete Ende der 1970er Jahre mit dem Quartett Sphere aus Bristol und ging dann nach Paris, wo er u.a. mit den Bands Lumière und Urban Sax auftrat.
Mitte der 1980er Jahre kehrte er nach England zurück, wo er 1986 nachdem er einen Jazzwettbewerb gewonnen hatte, einen Vertrag beim Label Antilles erhielt. Hier erschien 1987 sein Debütalbum als Bandleader Andy Sheppard, an dem Randy Brecker mitwirkte und das von Steve Swallow produziert wurde. Mit dem Album gewann er den British Jazz Award als Best Newcomer, den Best Instrumentalist Award (1988) den Best Album and Best Instrumentalist Award (1989) und (1990) den Big Band Award.
Sheppard trat Ende der 1980er Jahre mit Keith Tippett und mit den Bands von George Russell, Gil Evans und Carla Bley auf. Er gründete 1990 die Soft On The Inside Big Band, der u.a. Han Bennink, Ernst Reijseger, Gary Valente, Claude Deppa, Chris Biscoe und Orphy Robinson angehörte und mit der er durch Europa tourte und ein Album aufnahm.
Kurz danach gründete er die Band In Co-Motion mit Claude Deppa, Steve Lodder, Dave Adams und Sylvan Richardson, später um weitere Bläser – u.a. Gary Valente – erweitert. Mit der Band tourte er durch Europa, Nord- und Lateinamerika und Afrika und nahm mehrere Alben auf.
Mit Steve Lodder und Naná Vasconcelos formierte er das Trio Inclassificable, weiterhin arbeitete er im Quartett mit Lodder, Dudley Philips und Mark Mondesir. Daneben gehörte er zu den Jazz Jamaica Allstars und war Sideman von Barbara Dennerlein, Maj-Britt Kramer, Michel Benita, Alex Balanescu, Michael Mantler, von Ravi Shankar und anderen Musikern aus Indien, aber auch aus Malaysia und Singapur.
1998 gründete Sheppard ein neues Sextett, dem neben seinem langjährigen Partner Steve Lodder und Steve Swallow der Gitarrist John Parricelli, der Bassist Chris Laurence, der Perkussionist Paul Clarvis und der Tablaspieler Kuljit Bhamra angehören.
2001 erhielt er den Auftrag, die Musik für das Gateshead Millennium Bridge Project zu schreiben und aufzunehmen. Für dieses Projekt arbeitete er mit der northumbrischen Musikerin Kathryn Tickell zusammen. Daneben trat er in jüngerer Zeit im Duo mit Stephane San Juan oder Mark Mondesir, mit der Pianistin Rita Marcotulli und dem Gitarristen John Parricelli auf. Im Jahr 2008 spielte er im Trio mit Carla Bley und Steve Swallow (Wikipedia).