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D’Andrea ist Autodidakt und fing an Klavier zu spielen, nachdem er sich vorher an Trompete, Klarinette, Kontrabass und Saxophon versucht hatte. Seine ersten professionellen Jobs als Musiker hatte er 1963 beim italienischen Jazzpionier Nunzio Rotondo beim staatlichen Rundfunk der Rai Radiotelevisione Italiana in Rom. 1964/65 gehörte er der Band von Gato Barbieri an. Er war Mitbegründer des avantgardistischen Modern Art Trio, mit dem er von 1968 bis 1972 spielte. Die Einspielung dieser Gruppe 1970 mit Bruno Tommaso und Franco Tonani zeigte das Experimentieren mit der seriellen Musik im Stile des frühen Art Ensemble of Chicago. Der Musikhistoriker Luca Bragalini schreibt 2007: Diese Platte bleibe „bis heute ein unübertroffenes Hauptwerk der Improvisation mit seriellen Zellen“[1]. Die nächsten fünf Jahre tourte er mit der erfolgreichen und besten[2] italienischen Jazzrock-Formation Perigeo[3] durch Europa und die Welt, arbeitete außerdem mit Mario Schiano (Original Sins) und der Formation Saxes Machines. Parallel dazu war er 1972 in der Band von Gato Barbieri an der Einspielung des Film-Soundtracks The Last Tango in Paris von Bernardo Bertolucci beteiligt.
1978 bildete er sein eigenes Trio und trat in den darauffolgenden Jahren zunehmend auch als Solopianist hervor[4]. Dialogues with super-ego/Es heißt 1980 das erste von insgesamt zwei Dutzend Soloalben, die entstehen. In den 1980er Jahren wandte er sich eher konservativen Postbop-Formen zu, spielte in der Band von Aldo Romano, wie auf dessen ECM-Album Opening Night von 1981. Damit er die polyrhythmischen Wurzeln des Jazz mit einheimischen Musikern studieren konnte, verbrachte er 1983 mehrere Monate in Zentralafrika. Auf seinen auf dem Label Splasc(h) erschienenen Alben spielte er mit Begleitmusikern wie Hein van de Geyn, Aldo Romano sowie Enrico Rava, Miroslav Vitouš und Daniel Humair (Earthcake 1991).
Daneben nahm D’Andrea mit Musikern wie Lee Konitz, Phil Woods und Dave Liebman Duo-Alben auf. Mit einem Quintett um Steve Lacy begleitete er die Sängerin Tiziana Ghigliani. Außerdem arbeitete er mit Ernst Reijseger, Slide Hampton, Max Roach, Conte Candoli, Frank Rosolino, Pepper Adams, Johnny Griffin, Jean-Luc Ponty sowie vielen italienischen Musikern zusammen.
Mit seiner Stammformation seit den neunziger Jahren, dem Franco D'Andrea Quartet (Andrea Ayassot Saxophon, Aldo Mella Kontrabass, Zeno De Rossi Drums), präsentiert er ab 2005 zunehmend nahtlos ineinander übergehende Konzertabende, die ohne Programmabsprache quer durch das umfangreiche Repertoire von Originalkompositionen führen, aber auch Standards beinhalten. Der italienische Jazzkritiker Vincenzo Roggero schreibt beispielsweise über das Album „Sorapis“ (2011): „Die Suche, das Experimentieren machen die Kompositionen zu etwas sich ständig Verwandelndem, einen offenen Raum, wo zwar solide, klar erkennbare Strukturen vorhanden sind, innerhalb derer sich die vier Musiker jedoch neugierig und unvorhersehbar bewegen“.[5] Gastmusiker wie Dave Douglas oder Han Bennink ergänzen auf Tourneen 2011-12 die Besetzung seiner Band. Andreas Pichler drehte 2006 den Dokumentarfilm Franco D’Andrea – Jazz Pianist über sein Leben und Werk (Wikipedia).