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Carla Borgs Eltern waren beide Musiker, ihr Vater Klavierlehrer und Organist. Sie selbst begann bereits im Alter von 4 Jahren, in der Kirche zu singen, Klavier und Orgel zu spielen. 1957 heiratete sie den Jazzpianisten Paul Bley (den sie als „cigarette girl“ im Birdland kennenlernte), der sie dazu anregte, für ihn zu komponieren. Bald spielte sie in New York mit Charles Moffett senior und Pharoah Sanders. Ab 1964 leitete sie mit Michael Mantler das Jazz Composer’s Orchestra. 1965 hatte sie ein Quintett mit Mantler und Steve Lacy. 1966 ging sie mit Peter Brötzmann und Peter Kowald auf Tournee. Nach dem Projekt Escalator over the Hill 1967 bis 1971 und der Arbeit mit Charlie Haden im Liberation Music Orchestra (ab 1969) leitete sie ab 1976 überwiegend eigene Bands.
Sie heiratete 1967 ihr Bandmitglied Michael Mantler; ihre Tochter Karen Mantler wurde Jazz-Organistin. Seit der Rückkehr Mantlers nach Europa (1991) lebt Carla Bley mit ihrem langjährigen Bandmitglied Steve Swallow zusammen. Er ist für sie auch musikalisch wichtiger Partner am E-Bass. Weiterhin typisch für ihre Bands sind Musiker wie der markant erdig spielende Posaunist Gary Valente, der Jazz-Hornist Vincent Chancey oder ihre Tochter Karen Mantler.
2006/2007 war sie Artist in Residence der Philharmonie Essen. 2008 trat sie mit ihrem Trio aus Steve Swallow und Andy Sheppard live im New Yorker Birdland auf (Songs with Legs). 2009 wurde sie mit der German Jazz Trophy, 2012 mit der Ehrendoktorwürde der Université de Toulouse II–Le Mirail ausgezeichnet.
Carla Bley machte sich etwa ab Mitte der 1960er als geistreiche und innovative Jazz-Komponistin bemerkbar; zuerst schrieb sie für Paul Bleys Trio, dann auch für George Russell, Jimmy Giuffre und Art Farmer. 1964 gründet sie mit Mike Mantler das Jazz Composer\'s Orchestra (JCO). 1967 komponierte sie für Gary Burton das vielbeachtete A Genuine Tong Funeral. Nach drei Jahre dauernden Aufnahmearbeiten veröffentlichte sie 1971 eine der wenigen Jazz-Opern: das von ihr komponierte Escalator over the Hill (1973 mit dem französischen Grand Prix du Disque ausgezeichnet).
Sie veröffentlichte etliche eigene Jazz-Alben auf ihrem mit Michael Mantler gegründeten eigenen Label WATT, dessen Platten via ECM vertrieben werden. Ihre besonders in den 1970/80er Jahren aktive Carla Bley Band spielt originellen konzertanten Big-Band-Jazz, durchaus in der zeitgenössisch reflektierten Nachfolge von Duke Ellington und Gil Evans. Mit einem Teil dieser Band spielte sie auch das Album Nick Mason’s Fictitious Sports mit eigenen Kompositionen ein.
Als Arrangeurin wirkte sie seit 1969 maßgeblich an Charlie Hadens Liberation Music Orchestra mit, das 2005 mit Not In Our Name wieder ein als Protest gegen die US-amerikanische Politik konzipiertes Album herausbrachte.