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Während der 1950er Jahre begann sich Clinton für Musik zu interessieren. 1955 gründete er The Parliaments, angeblich im Hinterzimmer eines Friseursalons. Ende der 1960er Jahre gelang es ihm, mit verschiedenen Musikern unter den Bandnamen Parliament und Funkadelic erste kommerzielle Erfolge zu erzielen.
Nachdem die erfolgreiche Parliament/Funkadelic-Zeit 1980 beendet war, arbeitete Clinton solo weiter und brachte 1982 das Album Computer Games heraus. Gleichzeitig wurde er wieder mit den P-Funk All Stars aktiv, zu denen viele seiner alten Mitstreiter gehörten, u.a. auch Funk-Legende Bootsy Collins. Sein Ruhm verblasste allerdings im Laufe der 1980er Jahre, und er konnte in kommerzieller Hinsicht nicht mehr an frühere Erfolge anknüpfen.
Allerdings brachte ihm der Kultstatus seiner P-Funk-Projekte dadurch Geld ein, dass sie wesentliche Wegbereiter der Sampling-Technik waren und dies von ihren Fans übernommen wurde. Dadurch bekam Clinton vor allem von Hip-Hop-Musikern regelmäßig Tantiemen ausgezahlt, wodurch er seine Musikerlaufbahn fortsetzen konnte und heute als einer der am häufigsten gesampelten Musiker gilt. Zu den Künstlern, die Stücke von Clinton verarbeitet haben oder bei der Produktion mit ihm zusammengearbeitet haben, zählen US-Rapper wie Snoop Dogg, Kendrick Lamar oder das deutsche Rapper-Duo Deine Lieblings Rapper. Zudem produzierte er verschiedene Bands und Musiker, u.a. das Album Freaky Styley von den Red Hot Chili Peppers. Zuletzt sang er den Chorus für das Lied "Wolves", das auf dem Album "8 Diagrams" vom Wu-Tang Clan im Jahre 2007 erschienen ist. Im April und Juli 2014 sind zwei neue gemeinsame CD Produktionen mit Funky Taurus entstanden (Wikipedia).