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Lê, Sohn eines Professors für vietnamesische Literatur, lernte als Autodidakt mit 15 Jahren zunächst Schlagzeug, danach Gitarre und elektrischen Bass. Er absolvierte ein Studium der Bildenden Kunst und der Philosophie in Paris. Als 18-Jähriger suchte er mittels eines längeren Aufenthalts in Vietnam nach seinen ethnischen und musikalischen Wurzeln. Ab 1983 spielte er mit Mario Canonge, später auch mit Étienne M’Bappé, in der afro-karibischen Fusion-Band Ultramarine. Mitglied des französischen „Orchestre National de Jazz“ wurde er 1987, wo er unter anderem mit Randy Brecker und Carla Bley spielte. Drei Jahre später veröffentlichte er seine erste Solo-CD Miracles. 1992 erschien sein Album Zanzibar.
1993 gastierte er als Solist der WDR-Bigband beim Jazzpañna-Konzert sowie auf Vince Mendozas CD Sketches. Im selben Jahr nahm er im Trio Init mit André Ceccarelli auf. Er spielte in der Folge mit Andy Emlers Megaoctet, Marc Ducret (Songs from the Sixties) und Michel Portal. Durch das Jazz-Festival Berlin wurde er 1994 deutschlandweit bekannt. 1994 gründete er das eigene Nguyên-Lê-Trio, ein Jahr später erschien das Album Million Waves. Im Juni 1995 stellte er erstmals Teile seines Konzeptalbums Tales from Vietnam beim Festival „Halle That Jazz“ in Paris vor.
Ein weiteres Bandprojekt Lês wurde 1998 gegründet, Maghreb & Friends, das sich vornehmlich nach Algerien orientierte. Die Gruppe stellte ihr Album europaweit auf Konzerten und Festivals (Moers, Angoulême, Paris, Montreux, Rom, Köln u. a.) vor. Das im Spätherbst 2004 eingespielte Album, Walking on the Tiger's Tail ist in seinen Titeln und Themen stark beeinflusst vom Nachdenken in Bahnen des Daoismus. Er hatte zuvor eine schwere Erkrankung überwunden, die ihm den Gedanken an den „Tiger Tod“ nahelegte und wie er damit umgehen könne. Er hat seine Erlebnisse in eine filigrane, schwebende Klanglandschaft verwandelt. Diese Musik erinnert stellenweise an Konzerte der Gruppe Oregon sowie an die von Renaud Garcia-Fons. 2011 erhielt er den Prix Django Reinhardt.
Lê ist auch auf Alben von Vince Mendoza, Pierre Louis Garcia, Thierry David, Ray Charles, Claude Nougaro, Michel Portal, Romano/Sclavis/Texier, Cæcilie Norby, Geir Lysne, Ulf Wakenius, Céline Bonacina, Kudsi Ergüner, Dhafer Youssef, Safy Boutella, Karim Ziad und Panzerballett zu hören.[1]
Als junger Mann erlebte er die vielfältigen Einflüsse der europäischen Weltmusik-Metropole Paris, hatte Eltern, die die europäische klassische Kammermusik hochschätzten, und suchte selber Verwurzelung in seiner ethnischen Herkunft in der Stadt am Südchinesischen Meer, wo seine Vorfahren herkommen. Die traditionelle Musik Vietnams machte er ohne akademische Verschulung eigenständig zu seinem Studienobjekt, um eine Verschmelzung mit seinen anderen kulturellen Einflüssen anzustreben.
Im Duo mit der Sängerin Huong Thanh und dem Multiinstrumentalisten Hao Nhien oder mit befreundeten europäischen Jazzmusikern verwirklichte er ein unvergleichbares Crossover von ethnischer Musik und Jazz. Die Traditionsbahnen des Jazz waren ihm nicht genug. Daneben experimentiert er mit dem Funk-Trio ELB (Erskine - Lê - Benita) und seinem Hendrix-Projekt in rockigen Tönen.
Seine CD Fragile Beauty, die er 2007 im Duo mit Huong Thanh einspielte, belegte im Frühjahr 2008 vordere Plätze in den World Music Charts Europe (April 2. Platz, Mai 4. Platz).