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Zorn spielte als Kind Piano, Gitarre und Flöte. Während seines Studiums am Webster College erlernte er, beeinflusst durch Anthony Braxton und seinen dortigen Lehrer Oliver Lake, das Saxophonspiel. Anfänglich eher an Neuer Musik interessiert, wandte er sich in den 1970er Jahren dem Jazz zu. Er brach die formale Ausbildung ab und kehrte auf dem Umweg über die Westküste nach New York zurück, um sich im Umfeld der Musikszene der Lower East Side auf musikalische Projekte zu konzentrieren. Er verdiente sich während dieser Zeit seinen Lebensunterhalt unter anderem mit Arbeit in einem Schallplattenladen.
Zu seinen frühen Einflüssen gehört, neben Braxton, Eugene Chadbourne und Ornette Coleman, auch Karlheinz Stockhausen. Zorns Musik ist charakterisiert durch die Verarbeitung zahlreicher musikalischer Stile aus verschiedensten Quellen, wie etwa Filmmusik zu Zeichentrickfilmen, Free Jazz, Hardcore oder jüdische Folklore. Zorn kombiniert dabei oft kurze musikalische Sequenzen in collagenartiger Form, teilweise in rasanter Abfolge. 1975 gründete er sein Theatre of Musical Optics und begann zunächst die Zusammenarbeit mit Chadbourne, Tom Cora, Wayne Horvitz, Polly Bradfield und LaDonna Smith. Internationale Anerkennung erreichte er in den 1980ern. Während des nächsten Jahrzehnts arbeitete er sowohl in New York als auch in Tokio, wo er viele Werke schrieb und aufführte. 1998 produzierte er das Album 1930 des japanischen Noise-Künstlers Merzbow.
Zorn bekennt sich explizit zu seiner jüdischen Herkunft und verarbeitet in einigen seiner Projekte traditionell jüdische Elemente. Er gründete das Plattenlabel Tzadik (Wikipedia).