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Harris wuchs in Chicago auf und wie andere erfolgreiche Chicagomusiker, darunter Nat King Cole, Dinah Washington, Clifford Jordan, Johnny Griffin, Gene Ammons, Julian Priester und Bo Diddley, studierte er Musik bei Walter Dyett auf der DuSable High School. Später studierte er Musik am Roosevelt College; zu dieser Zeit spielte er bereits erfolgreich Klavier, Vibraphon und Tenorsaxophon. In diese Zeit fallen auch erste professionelle Auftritte mit Gene Ammons. Nach dem Besuch des Colleges wurde er in die US Army einberufen. Während seiner Dienstzeit in Europa spielte er in der 7th Army Band, wo auch Don Ellis, Leo Wright und Cedar Walton spielten.
Ende der 1960er-Jahre experimentierte Harris, der als einer der Wegbereiter der Fusion-Musik gelten kann, mit einem elektrifizierten Saxophon (LPs The electrifying Eddie Harris und Plug me in). Außerdem entwickelte er die sogenannte reed trombone und die reed trumpet, indem er bei jenen die Blechblasmundstücke durch Saxophonmundstücke austauschte. (Damit das Mundstück passt, muss man das Blechblasinstrument vorher korken lassen, das heißt, es erhält einen Korkrand.) Dadurch konnte Harris seine außergewöhnlich sichere Überblas-Technik in den Clarin-Bereich des Tenorsaxophons auf die Naturtöne der Blechblasinstrumente anwenden, zum Beispiel bei Carnival auf I Need Some Money (1975). Daneben stellte er Versuche an, das Saxophon mit Fagottmundstücken zu spielen. Mit dem Hit Compared to What gilt die Liveaufnahme Swiss Movement mit Les McCann beim Montreux Jazz Festival am 21. Juni 1969 als eine der besten Jazz/Funk-LPs der 1960er Jahre. Bekannt wurde Harris weiterhin durch seinen von afrikanischen Gesangstechniken inspirierten jodelähnlichen Scat-Gesang.
Ein früher Ausflug in den Jazzrock mit Musikern der Gruppe Yes, sowie mit Albert Lee, Jeff Beck und Steve Winwood verlief künstlerisch wie kommerziell nicht erfolgreich. Über seine relative Unbekanntheit beim breiten Publikum mokiert er sich humoristisch in dem Titel Eddie Who? (gleichnamige CD, Timeless).
Eddie Harris arbeitete im Laufe seiner Karriere mit einer Vielzahl von bekannten Jazz- und Rockmusikern zusammen, unter anderen mit John Scofield („Hand Jive“) .(Wikipedia).