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Jon Brion wurde in Glen Ridge, New Jersey geboren. Er stammt aus einer musikalischen Familie. Seine Mutter war Jazz-Sängerin, sein Vater leitete ein Orchester an der Universität Yale, sein Bruder Randy wurde Komponist, seine Schwester Laurie Violinistin.
Mit 17 verließ Brion die Schule und versuchte sich als professioneller Musiker. Nach einem erfolglosen Album mit seiner Band "The Bats" zog er 1987 nach Boston, wo er Live-Gitarrist bei Aimee Manns New-Wave-Band 'Til Tuesday wurde. Nach deren Auflösung 1989 begann er, als Studiomusiker für Künstler wie Marianne Faithfull, The Wallflowers oder Jellyfish zu arbeiten. Mit deren Gitarristen Jason Falkner gründete er die kurzlebige Band The Grays.
Seine erste Arbeit als Musikproduzent war 1993 Aimee Manns Debütalbum Whatever. Er produzierte auch Alben von Fiona Apple, Rufus Wainwright, Eleni Mandell, Rhett Miller, Evan Dando und Kanye West. Als Komponist von Filmmusik wurde er für seine Arbeiten zu Magnolia (1999) und Vergiss mein nicht! (2004) für die Grammy Awards nominiert.
Brion ist bekannt für seine regelmäßigen Auftritte in der Diskothek Largo in Los Angeles, mit Coverversionen und eigenen Songs, verschiedenen Instrumenten und berühmten Gästen. Neben Gitarre spielt Brion vor allem Klavier/Keyboards (Wikipedia).