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Byrons Eltern waren als Musiker tätig; die Mutter war Pianistin und der Vater Bassist in einer Calypsoband. Sie erkannten und förderten sein musikalisches Talent schon früh. So fand er einen guten Zugang zu Klassik, Ballett und Jazz. Er studierte Musik bei George Russell am New England Conservatory in Boston. Dort spielte er auch in der von seinem Kommilitonen Hankus Netsky gegründeten Klezmer Conservatory Band (mit der er bis 1988 schon fünf Platten aufnahm).
International trat Byron erstmals 1983 in Hamiet Bluietts Clarinet Family neben J. D. Parran und David Murray auf den Berliner Jazztagen in Erscheinung. Mit Alben unter eigenem Namen zeigte er, dass seine künstlerische Spannweite neben Klezmer (Plays the Music of Mickey Katz) und dem Jazz, etwa dem Swing der Small Bands von Raymond Scott, John Kirby oder Duke Ellington (Bug Music), genauso afro-karibische Traditionen (Music for Six Musicians) umfasst, den Soul von Junior Walker wie Funk und Hip-Hop (Nu Blaxploitation), aber auch Adaptionen von Komponisten der europäischen Kunstmusik wie Robert Schumann (auf seinem Debütalbum Tuskegee Experiments) und Gustav Mahler (mit Uri Caine). Er ist ein Meister der Zitate, bleibt aber immer ein Vertreter des Modern Creative-Stils.
Über die Jahre hat er u. a. mit Craig Harris, Vernon Reid, Ralph Peterson, Bobby Previte, Anthony Braxton, Steve Coleman, Bill Frisell, Joe Henry, Lalo Schifrin und vielen anderen aufgenommen. Das Neue-Musik-Ensemble Bang on a Can hat mit ihm 2006 eine CD mit seinen Kompositionen eingespielt.
Don Byron ist Mitglied der Black Rock Coalition.
Als Gastprofessor an der State University of New York in Albany lehrt er derzeit Musiktheorie, Saxophon, Improvisation und Komposition (Wikipedia).